TRKA（原肌球蛋白受體激酶 A，由NTRK1 基因編碼），是受體酪氨酸激酶（RTK）家族核心成員。TRKA過表達在多種腫瘤中已被證實是強有力的致癌驅動因子，并且還參與調控神經(jīng)元發(fā)育、存活、痛覺感知等生物活動。TRKA是神經(jīng)生長因子（NGF）的高親和力受體，其受體激酶結構域以NGF依賴的方式過度激活， 伴隨著下游信號通路如RAS-MAPK、PI3K-AKT的激活， 參與腫瘤細胞增殖的JAK2-STAT3通路、PLC γ通路和HIPPO通路， 侵入、上皮間充質轉變（EMT）、神經(jīng)周圍浸潤（PNI）、耐藥性以及癌癥疼痛。此外，NTRK1與其他基因融合產生的嵌合致癌基因也是腫瘤發(fā)生和癌癥發(fā)展的直接原因。因此，TRKA既是神經(jīng)科學核心靶點，也是泛癌靶向治療明星靶點。

TRKA 由NTRK1 基因（1 號染色體 1q21-q22）編碼，全長 796 個氨基酸，成熟糖基化蛋白分子量約 140kDa。特異性高親和力配體為神經(jīng)生長因子 NGF，也可結合低親和力 NT-3，常與 p75NTR 共受體協(xié)同，增強配體親和力、微調信號。TRKA 為I 型單次跨膜糖蛋白，分三大核心區(qū)域：胞外配體結合區(qū)（ECD）、跨膜區(qū)（TMD）和含有關鍵磷酸位點的胞內區(qū)（ICD）。其中，ECD以Ig2 結構域為主，結合 NGF 位點，負責配體識別、結合、受體二聚化。TMD負責錨定細胞膜、介導配體誘導的受體同源二聚化。

當游離NGF 同源二聚體結合 TRKA 胞外 Ig2 結構域后，可誘導 TRKA 單體形成同源二聚體，其構象改變、解除自抑制。胞內激酶域相互靠近，反式自磷酸化激活環(huán) Y676/Y680/Y681，完全激活激酶活性。隨后進一步磷酸化 Y496、Y791 等位點，招募下游銜接蛋白，啟動三大核心信號通路：Ras/MAPK/ERK 通路（增殖、分化、神經(jīng)突生長）、PI3K/Akt 通路（存活、抗凋亡）和PLCγ/Ca²?/PKC 通路（突觸可塑性、痛覺調控）。

致癌激活機制不依賴上述通路，而是通過基因易位 / 重排，NTRK1 激酶域與上游含二聚化結構域伴侶基因（TPM3、TPR 等）融合。融合蛋白無需 NGF配體結合、自發(fā)形成二聚體、持續(xù)激酶激活， 活化下游 MAPK/PI3K 通路，從而驅動腫瘤無限增殖、抗凋亡、侵襲轉移。

基于TRKA在神經(jīng)科學和泛癌靶向治療的雙重調控作用，靶向TRKA的藥物研發(fā)已成為腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的熱點，形成單克隆抗體、小分子化藥、PROTAC、合成多肽等多元化研發(fā)格局。目前，由諾誠健華原研的Zurletrectinib、由Turning Point Therapeutics原研的Repotrectinib、由Nerviano Medical Sciences原研的Entrectinib、由Loxo Oncology和Array BioPharma原研的Larotrectinib Sulfate均已上市，大多用于治療NTRK融合陽性實體瘤。此外，還有多種藥物處于臨床試驗階段。

關于TRKA在研的部分藥物進展如下表所示：