背景

T 細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的核心執(zhí)行者，而 TCR-CD3 復(fù)合物則是 T 細(xì)胞識別抗原、啟動免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。TCR-CD3 復(fù)合物由一個可變的TCRαβ異源二聚體和一個非可變的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD3復(fù)合體組成，后者包含CD3γε和CD3δε異二聚體以及CD3ζζ同源二聚體。TCR特異且靈敏地從眾多結(jié)構(gòu)相似的自身pMHC中檢測到少數(shù)的激動劑pMHCs，以觸發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)。但 TCR 本身胞內(nèi)段極短，不具備獨立傳導(dǎo)信號的能力，必須依靠CD3 復(fù)合物完成胞外識別到胞內(nèi)信號的耦聯(lián)。其中CD3ε（CD3E）表達量高、結(jié)構(gòu)特殊，是 T 細(xì)胞發(fā)育、成熟與活化過程中最早出現(xiàn)、功能最核心的亞基之一。缺乏 CD3E 會導(dǎo)致 T 細(xì)胞發(fā)育阻滯，外周 T 細(xì)胞顯著減少。CD3E 信號異常也與重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）、自身免疫病、T 細(xì)胞耗竭等密切相關(guān)。同時，CD3E 也是雙特異性抗體（BiTE）、CAR-T、免疫檢查點抑制劑等腫瘤免疫藥物的經(jīng)典靶點。可以說，CD3E 是連接抗原識別與 T 細(xì)胞殺傷功能的關(guān)鍵分子開關(guān)。

CD3E的結(jié)構(gòu)與功能

CD3E 是一次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)可分為三部分：胞外區(qū)含有典型Ig 樣結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)與 TCRα/β、CD3γ/δ 形成穩(wěn)定異二聚體（γε 或 δε）；跨膜區(qū)富含帶電荷氨基酸，通過靜電相互作用與 TCR 及其他 CD3 亞基緊密結(jié)合；胞內(nèi)區(qū)包含一個ITAM 基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif），是招募下游激酶、啟動信號的核心位點。同時胞內(nèi)區(qū)還存在富含脯氨酸的區(qū)域，可結(jié)合調(diào)控蛋白，參與信號調(diào)控。

在 T 細(xì)胞活化過程中，TCR 識別抗原肽- MHC復(fù)合物后引發(fā)受體構(gòu)象改變與聚集，CD3E 作為 TCR-CD3 復(fù)合物核心亞基，其胞內(nèi)段的 ITAM 基序迅速發(fā)生磷酸化。磷酸化的ITAMs作為70 kDaζ鏈鏈相關(guān)蛋白（ZAP70）兩個Src同源2（SH2）結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點，隨后被Lck磷酸化以釋放ZAP70的全部催化活性。ZAP70隨后磷酸化多種信號蛋白，包括激活T細(xì)胞的連接蛋白（LAT）和含有SH2結(jié)構(gòu)域的76 kDa白細(xì)胞蛋白（SLP76），從而促進信號進展。同時啟動 Ras-MAPK 信號級聯(lián)，最終激活 NFAT、AP-1、NF-κB 等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控 IL-2 等細(xì)胞因子表達與相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，完成 T 細(xì)胞從抗原識別到增殖、分化及效應(yīng)功能啟動的完整信號傳導(dǎo)。