TIGIT 又稱 WUCAM、Vstm3、VSIG9，是一種共抑制受體，屬于免疫球蛋白超家族。 TIGIT 由細(xì)胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）結(jié)構(gòu)域、Ⅰ型跨膜結(jié)構(gòu)域和含有 ITIM 和 Ig 尾酪氨酸樣基序（ITT）的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。TIGIT 在活化的傳統(tǒng)αβ T 細(xì)胞上表達(dá)，但也在記憶 T 細(xì)胞、Tregs、濾泡輔助細(xì)胞和 NKT 細(xì)胞上表達(dá)。TIGIT 可以激活 T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞 （NK）細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）中的抑制性受體，已成為免疫治療的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。

      Nectin 細(xì)胞粘附分子 4（Nectin4），是一種 I 型跨膜糖蛋白，屬于 Ig 超家族蛋白中的 Nectin 家族。除 Nectin-4 外，還有其他三種 Nectin：Nectin-1、Nectin-2 和 Nectin-3。所有 Nectin 都具有相同的結(jié)構(gòu)，由三個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（兩個(gè)免疫球蛋白樣 (Ig-like) C2 型結(jié)構(gòu)域和一個(gè) Ig-like V 型結(jié)構(gòu)域）、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成?？扇苄问降?Nectin-4 蛋白是由金屬蛋白酶 ADAM17/TACE 在細(xì)胞表面進(jìn)行蛋白水解裂解而產(chǎn)生的。

      TIGIT 是表達(dá)在 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞表面的免疫抑制受體，而 Nectin4 是其配體之一，兩者結(jié)合后，TIGIT 胞內(nèi)抑制基序發(fā)生磷酸化，招募 SHIP1 等抑制性分子，進(jìn)而阻斷 PI3K- AKT、MAPK 等下游信號(hào)通路，直接削弱免疫細(xì)胞的殺傷功能，幫助腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。與此同時(shí)，Nectin4 自身還具有腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的致癌信號(hào)功能：它能通過(guò)銜接蛋白 Afadin 激活 PI3K-AKT 和 Rac1 等通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和存活。因此，TIGIT-Nectin4 信號(hào)軸將免疫抑制與腫瘤惡性演進(jìn)緊密連接，成為一個(gè)具有協(xié)同干預(yù)潛力的抗腫瘤靶點(diǎn)組合。

     Nectin4 aAPC Cell 細(xì)胞作為 TIGIT NFAT-Luc Jurkat 細(xì)胞的靶細(xì)胞，很好的模擬了體內(nèi)TIGIT&Nectin4 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，原理見(jiàn)下圖所示。
 

Figure 1. Nectin4 aAPC Cell 細(xì)胞模型原理圖