低密度脂蛋白受體（LDLR）是主要位于肝細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，核心功能是清除血液中的低密度脂蛋白（LDL），維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。其結(jié)構(gòu)高度模塊化：配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 識(shí)別 LDL 上的載脂蛋白 B-100，EGF 同源結(jié)構(gòu)域響應(yīng) pH 變化，胞質(zhì)尾域介導(dǎo)內(nèi)吞信號(hào)。 LDLR 結(jié)合 LDL 后通過網(wǎng)格蛋白包被小窩內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞；在酸性內(nèi)體中釋放 LDL，空受體回收至細(xì)胞膜再利用，LDL 則被溶酶體降解供細(xì)胞使用。這一高效循環(huán)使 LDLR 能反復(fù)清 除膽固醇，是血脂調(diào)控的核心分子。

      PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9）主要由肝臟合成并分泌入血，是膽固醇代謝的關(guān)鍵負(fù)向調(diào)節(jié)因子。其前體經(jīng)自身催化切割后，前結(jié)構(gòu)域與催化域緊密結(jié)合，形成成熟蛋白。PCSK9 不降解其他底物，而是作為分子伴侶特異性結(jié)合肝細(xì)胞表面的 LDLR，結(jié)合位 點(diǎn)為 LDLR 的 EGF-A 結(jié)構(gòu)域。

      PCSK9 與 LDLR 在細(xì)胞表面或內(nèi)吞過程中結(jié)合，親和力在酸性內(nèi)體中顯著增強(qiáng)，形成緊密復(fù)合物。正常情況下，LDLR 在酸性內(nèi)體釋放 LDL 后，會(huì)被回收蛋白（如 SNX17）識(shí)別并引導(dǎo)回細(xì)胞膜；但 PCSK9 的結(jié)合鎖定了 LDLR 的構(gòu)象，使其無法與回收蛋白結(jié)合，從而阻斷回收途徑。LDLR-PCSK9 復(fù)合物隨內(nèi)體成熟進(jìn)入溶酶體被共同降解，肝細(xì)胞表面 LDLR 減少，血液 LDL 清除下降。PCSK9 抑制劑通過阻斷兩者結(jié)合，保護(hù) LDLR，顯著降低膽固醇，這一機(jī)制使 PCSK9 成為降脂靶點(diǎn)。

      LDLR Total Internalization CHO 藥靶模型很好的模擬了體內(nèi) LDLR 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，原理見下圖所示。
 

Figure 1. LDLR Total Internalization CHO 細(xì)胞模型原理圖

Figure 2. LDLR internalization in CHO cells stably expressing LDLR.

Figure 3. Internalization Assay in LDLR Total Internalization CHO (C9).



Figure 4. Inhibition of Internalization Assay in LDLR Total Internalization CHO(C9).